林晓蕾、冯建峰团队联合北大Nature Health：从全生命周期视角揭示问题性物质使用相关的脑结构与行为变化

Fudan University School of Data Science

研究整合四个主要队列中9-70岁51,467名参与者的53,199次脑影像扫描，并纳入NKI-RS、Cam-CAN和BRAINMINT三个独立队列的2,127名参与者进行外部验证。研究者根据各年龄阶段具有代表性的物质使用风险指标，分析发现PSU人群占比例随年龄上升，在约25岁时达到峰值，随后逐渐下降。

图一：不同年龄段PSU人群占比及其变化趋势

研究团队聚焦纹状体、杏仁核、海马、脑岛、前扣带回及前额叶等24个与物质使用和成瘾相关的脑区，利用规范建模构建健康人群的脑灰质体积年龄参照轨迹，再比较PSU人群与健康对照人群的脑结构变化，由此识别出三个具有不同神经解剖学特点的生命阶段。

1）25岁之前，PSU与大脑发育相关的区域性差异密切相关：相较健康对照，PSU人群的双侧壳核灰质体积较高，而伏隔核、脑岛、前额叶及前扣带回等区域的灰质体积较低。这种纹状体与前额叶之间的结构差异，与青春期冲动性、风险探索及行为调控特点形成呼应。

2）25-45岁阶段，相关脑结构差异主要集中于脑岛、前扣带回吻侧部和外侧眶额皮层等区域，涉及显著性网络及奖赏加工系统。这些区域与渴求体验、内感受和行为强化相关，描绘出物质使用从早期风险向持续强化阶段演变时的脑结构特征。

3）45岁之后，与PSU相关的灰质体积下降逐渐成为更突出的特征；在较晚年龄段，杏仁核、海马、伏隔核以及多个前额叶区域的差异更加明显。研究进一步发现，相关年龄轨迹在男性和女性之间总体相近，但青春期至成年早期的部分脑区差异具有性别特点。

图二：PSU使用者与健康对照者的全生命周期脑灰质体积轨迹

在揭示脑结构变化的基础上，研究团队进一步结合认知脑图谱、行为测评和神经心理学数据，分析脑结构差异与冲动性、规则违反、奖赏敏感性及执行功能等表现之间的关系。研究显示，青少年阶段的PSU人群更常表现出寻求刺激、冲动性以及规则违反或品行问题；成年早期则可观察到更明显的延迟折扣倾向，以及较低的生活满意度和人生意义感；进入中老年阶段后，情绪问题与执行功能表现的差异更加受到关注。

图三：PSU相关行为与认知表现及其年龄差异

进一步的脑 - 行为关联分析发现，青少年时期较高的冲动性与背侧纹状体灰质体积较大、前额叶及前扣带回灰质体积较小相关；成年阶段，冲动性所关联的脑区分布则发生变化。规则违反行为在青少年阶段与纹状体、前额叶和前扣带回的脑结构特征存在关联。研究团队还利用ABCD青少年纵向随访数据，发现冲动性和规则违反相关行为在早期脑结构特征与后续PSU的统计关联中发挥一定的中介作用，为识别关键发育窗口提供了具体线索。

图四：青少年期与成年期冲动性、规则违反行为和脑灰质体积的关联

为探究上述阶段性特征的遗传基础，研究团队开展了队列内全基因组关联分析，并通过联合假发现率分析识别PSU与相关脑结构表型共享的遗传位点。研究分别在儿童青少年阶段发现与CCDC91相关的位点rs58416107，在成年早中期发现与线粒体能量代谢相关的SUCLA2位点rs9562784，在成年中晚期识别出与物质使用相关的14号染色体位点rs10438244，其关联基因包括参与线粒体功能及氧化应激保护的COA8。这些结果为不同生命阶段相关脑结构特征提供了相补遗传学线索。

与此同时，研究者进一步结合皮层基因表达与神经递质分子图谱，发现成年早中期相关脑结构差异与多巴胺系统分子特征之间存在较强关联，并在约34岁附近表现得尤为突出。影像、行为及遗传证据的相呼应，呈现了从早期神经发育、成年期奖赏和强化加工，到中晚年期长期暴露相关健康负担的阶段性变化。

图五：不同生命阶段PSU相关遗传位点与脑分子特征

综合各年龄阶段的发现，研究团队构建了覆盖脑结构、行为认知及遗传学基础的全景框架：25岁前，PSU重点体现在神经发育与冲动行为特点；25-45岁，突出与渴求及奖赏强化相关的脑网络；45岁后则逐渐显现与长期物质暴露及认知健康相关的结构差异。

图五：不同生命阶段PSU相关遗传位点与脑分子特征

这项研究以跨年龄段大型人群队列为基础，将脑影像、行为认知、基因组学和脑分子图谱结合，系统勾勒了PSU相关脑结构差异从青少年至中老年期的变化规律。相关发现为不同年龄人群制定更有针对性的公共卫生策略提供了科学依据与线索：青少年阶段建议重点关注冲动性与早期风险行为，成年阶段重点关注持续物质使用与奖赏强化，中老年阶段则加强认知和整体健康监测。